Özil đã phát biểu với tạp chí bóng đá FourFourTwo về lựa chọn thi đấu cho đội tuyển Đức: "Tôi thuộc thế hệ thứ ba tại Đức, cha tôi đã lớn lên tại đây. Thổ Nhĩ Kỳ luôn mang ý nghĩa đặc biệt với tôi nhưng tôi khẳng định mình không sai lầm khi chọn đội tuyển Đức. Tôi cũng đã bắt đầu thi đấu cho các đội tuyển trẻ của Đức."[92]

Vào tháng 9 năm 2006, Özil được gọi cho đội tuyển U-17 Đức. Özil là thành viên của đội U-21 Đức từ năm 2007, ghi 4 bàn qua 11 trận đấu. Vào ngày 5 tháng 2 năm 2009, anh được gọi tập trung cho đội tuyển quốc gia Đức bởi huấn luyện viên Joachim Löw. Ngày 11 tháng 2 năm 2009, anh có trận ra mắt trong màu áo đội tuyển tiếp Na Uy, trận này Đức thua 1-0.[93]

Năm 2009, Özil là mắt xích chủ chốt trong thành phần đội tuyển U-21 Đức vô địch giải vô địch châu Âu lứa tuổi U-21. Vào ngày 29 tháng 6 năm 2009, anh đã ghi bàn trong trận thắng 4-0 ở trận chung kết Giải vô địch bóng đá U-21 châu Âu 2009 trước đội tuyển U-21 Anh.[94]

World Cup 2010

Ở vòng loại World Cup 2010, trong trận gặp đội tuyển Nga, chính anh là người đã kiến tạo cơ hội để tiền đạo Miroslav Klose ghi bàn thắng duy nhất của trận đấu.[95] Ngày 7 tháng 9 năm 2009, anh có bàn thắng đầu tiên trong màu áo đội tuyển Đức với bàn ấn định tỉ số 2-0 trong trận giao hữu với Nam Phi tại sân BayArena, Leverkusen.[96] Anh cũng được triệu tập vào đội tuyển bóng đá quốc gia Đức tham dự World Cup 2010.[97] Với sự vắng mặt của đội trưởng Michael Ballack, Özil được kì vọng sẽ là hạt nhân trong đội hình đội tuyển.

Ở trận đầu tiên gặp Úc, dù không ghi bàn song Özil đã chơi rất tốt và kiến tạo hai tình huống ghi bàn của Lukas Podolski và Cacau.[98] Ở trận đấu thứ hai gặp Serbia, trước một đối thủ mạnh hơn, Özil đã chơi không đúng sức và bị thay ra ở hiệp hai để nhường chỗ cho Cacau, trận này Đức thua 1-0.[99]

Trong trận đấu cuối cùng tại vòng bảng với Ghana, Özil đã ghi bàn thắng duy nhất của trận đấu với cú sút xa bằng chân trái, bóng đi thẳng vào góc cao đánh bại thủ thành Richard Kingson.[100] Anh đã được FIFA bầu chọn làm cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu.[101] Ngày 27 tháng 6, trong trận đấu vòng hai với đội tuyển Anh, Özil tuy không trực tiếp ghi bàn nhưng đã tham gia đóng góp vào bàn thắng thứ hai và có đường chuyền quyết định cho Thomas Müller ấn định tỉ số 4-1.[102] Sau đó, đội tuyển Đức đã để thua Tây Ban Nha ở bán kết và chung cuộc giành huy chương đồng sau khi đánh bại Uruguay. Kết thúc giải đấu, Özil đã lọt vào danh sách 10 ứng cử viên cho danh hiệu "Quả bóng vàng" dành cho Cầu thủ xuất sắc nhất World Cup 2010.[103]

Euro 2012

Özil là cầu thủ chủ chốt của đội tuyển Đức tại Vòng loại Euro 2012 với 5 bàn thắng và đội tuyển nước này kết thúc vòng loại với cả 10 trận toàn thắng.[104] Anh còn đóng góp 7 pha kiến tạo thành bàn, nhiều hơn bất kì một cầu thủ nào khác tại vòng loại Euro 2012.[105][106] Ngày 29 tháng 2 năm 2012, Özil trở thành cầu thủ xuất sắc nhất nước Đức năm 2011 trước khi trận giao hữu với Pháp tại Bremen bắt đầu.[107][108]

Tại Euro 2012, anh trở thành cầu thủ xuất sắc nhất trận trong trận đấu vòng bảng với Bồ Đào Nha[109] và tại tứ kết với Hy Lạp.[110] Tại giải đấu này anh có pha lập công duy nhất trong trận thua Ý 2-1 ở bán kết.[111] Sau khi giải đấu kết thúc, Ủy ban kỹ thuật của UEFA chọn Özil vào danh sách 23 cầu thủ tiêu biểu của giải.[112] Phong độ của anh tại Euro 2012 và trong màu áo Real Madrid đã giúp anh tiếp tục được người hâm mộ Đức bình chọn là Cầu thủ Đức xuất sắc nhất năm 2012.[113][114]

World Cup 2014

Mesut Özil là cầu thủ ghi nhiều bàn thắng nhất của đội tuyển Đức tại Vòng loại World Cup 2014 với 8 bàn thắng[115] trong đó có cú đúp vào lưới Faroe.[116]

Tháng 6 năm 2014, anh được triệu tập vào đội tuyển Đức tham dự World Cup 2014 tại Brasil.[117] Trong trận đấu vòng 1/8 với Algérie, Özil đã ghi bàn nâng tỉ số lên 2-0 ở phút 119 của trận đấu để đảm bảo tấm vé vào tứ kết cho đội tuyển Đức.[118] Ở trận bán kết với Brasil, anh có pha kiến tạo để Sami Khedira ghi bàn trong chiến thắng 7-1 của đội tuyển Đức.[119] Trong trận chung kết, anh thi đấu đủ 120 phút trước khi thay ra bởi Per Mertesacker. Chung cuộc đội tuyển Đức đã đánh bại đội tuyển Argentina với tỉ số 1-0 ở trận chung kết để lần thứ tư lên ngôi vô địch thế giới.[120]

Euro 2016

Özil là một trong 23 cầu thủ Đức được triệu tập tham dự Euro 2016 tại Pháp.[121] Ngày 12 tháng 6, trong trận mở màn của Đức tại giải đấu với Ukraine, anh là người có đường chuyền để Bastian Schweinsteiger ấn định tỉ số 2-0 của trận đấu.[122] Đến trận đấu cuối cùng của vòng bảng với Bắc Ireland, Özil đạt tỷ lệ chuyền bóng chính xác 67/68 đường chuyền, tạo ra 6 cơ hội cho đồng đội và có 3 pha qua người và được UEFA chọn là Cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu.[123]

Özil trở thành cầu thủ Đức đầu tiên thực hiện phạt đền không thành công trong lịch sử các vòng chung kết Euro (không tính loạt sút luân lưu) ở trận đấu vòng 1/16 với Slovakia.[124] Ngày 2 tháng 7, anh là người ghi bàn mở tỉ số trong trận tứ kết với Ý nhưng sau đó Leonardo Bonucci đã ghi bàn gỡ hòa khiến trận đấu phải đi vào loạt sút luân lưu.[125] Trong loạt sút này, Özil đã sút hỏng lượt của mình nhưng chung cuộc Đức vẫn vào bán kết với tỉ số luân lưu 6-5.[126] Tuy nhiên, cỗ xe tăng Đức đã phải dừng bước ở bán kết sau khi để thua chủ nhà Pháp với tỉ số 0-2 bằng một cú đúp của tiền đạo Antoine Griezmann.

World Cup 2018

Özil tiếp tục có tên trong danh sách 23 cầu thủ tham dự World Cup 2018 tại Nga[127] mặc dù bị chỉ trích bởi Liên đoàn bóng đá Đức không lâu trước khi giải đấu diễn ra liên quan đến việc anh và İlkay Gündoğan chụp ảnh cùng với tổng thống Thổ Nhĩ Kỳ Recep Tayyip Erdoğan.[128]

Anh ra sân trong trận mở màn của Đức tại Bảng F với Mexico nhưng thi đấu mờ nhạt và nhà đương kim vô địch World Cup đã phải rời sân với thất bại 1-0.[129] Özil sau đó ngồi ngoài trận thắng Thụy Điển 2-1, nhưng được huấn luyện viên Joachim Löw cho đá chính trở lại ở trận quyết định gặp Hàn Quốc. Mặc dù cá nhân Özil được trang web thống kê Squawka đánh giá là cầu thủ chơi hay nhất trận bên phía tuyển Đức, với bảy lần tạo ra cơ hội cho đồng đội, đội tuyển Đức lần đầu tiên sau 80 năm bị loại ở vòng bảng World Cup sau thất bại 2-0 trước Hàn Quốc.[130]

Sau World Cup 2018, Özil chính thức tuyên bố giã từ đội tuyển quốc gia sau 9 năm gắn bó, tổng cộng anh đã thi đấu 92 trận và ghi được 23 bàn thắng. Nguyên nhân được anh đưa ra khi chia tay đội tuyển Đức là sự phân biệt chủng tộc và thiếu tôn trọng quá nặng nề, cũng như việc chủ tịch Liên đoàn bóng đá Đức Reinhard Grindel xem anh là vật tế thần cho thất bại của Đức tại World Cup 2018.[131]